Nature Communications 13권, 기사 번호: 2702(2022) 이 기사 인용
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3개의 sp3 또는 sp2-탄소가 단일 질소로 연결된 4치환 탄소 원자, 즉 α-3차 아민(ATA) 작용기는 다양한 자연 발생 알칼로이드 및 의약품의 필수 구조입니다. ATA 구조에 대한 합성 접근법은 복잡하므로 간단한 촉매 방법은 여전히 상당한 과제로 남아 있습니다. 여기에서는 쉽게 접근할 수 있는 일반 케톤을 유용한 출발 물질로 활용하여 동종알릴성 아민 구조를 통합한 ATA에 직접 접근할 수 있는 효율적인 물 가속 유기촉매 방법을 보여줍니다. 수성 조건 하에서 스콰라미드 수소 결합 공여체와 결합된 소수성 브뢴스테드 산의 시너지 작용으로 원하는 부분의 손쉬운 형성이 가능해졌습니다. 개발된 매우 부드럽지만 강력한 시스템은 광범위한 기질 범위를 촉진하고 효율적인 멀티그램 확장성을 가능하게 했습니다.
α-3차 아민(ATA)은 단일 질소 원자와 3개의 sp3 또는 sp2-탄소로 연결된 4치환 탄소 원자의 주요 구조 모티프입니다. ATA 부분을 가진 물질은 수많은 생물학적 활성 천연 제품 및 의약품1,2(그림 1a)에서 자주 발견됩니다. 그 중요성으로 인해 알켄의 아민화, 질소의 C-H 알킬화, 3차 알킬 화합물에 아민 도입, 케티민에 탄소 친핵체의 1,2-첨가 등 이 구조를 얻기 위한 몇 가지 촉매 접근법이 개발되었습니다3,4. 확립된 발전 중에서, 친핵성 알릴보로네이트 시약7과 케티민 사이의 알릴성 탄소-탄소 결합 형성 반응5,6은 가장 간단한 과정 중 하나입니다. 카르보닐 유래 케티민에 대한 우수한 친화력, 높은 반응성 및 상대적으로 낮은 독성으로 인해 이 접근법에 상당한 주의가 기울여졌습니다8. 알디민 수용체를 통해 α-2차 아민을 제공하는 알릴보화 공정이 잘 확립되어 있지만 놀랍게도 케티민 형성 공정을 통해 ATA 통합 동종알릴성 아민에 접근하는 것으로 알려진 사례는 거의 없습니다5. 한 가지 이유는 입체 장애와 연결된 알킬/아릴 그룹의 전자 공여 특성에서 비롯된 낮은 반응성에 기인할 수 있습니다. 또한, 또 다른 이유는 촉매 시스템에서 ATA를 포함하는 호모알릴 아민 부분의 상대적으로 낮은 안정성이 원하는 정방향 ATA 형성 과정보다는 출발 케티민(또는 더 나아가 케톤)으로의 역변환을 선호한다는 것일 수 있습니다. 더 악명 높게는, 촉매 반응 조건 하에서 비반응성 엔아민 유형 종에 대한 에놀화 가능한 케티민의 빠른 호변이성화는 원하는 구성 경로를 방해합니다(그림 1c)9. 따라서 안정적인 제품을 얻으려면 반응성 구성 요소를 포함하는 적절하게 설계된 촉매 접근 방식이 필요할 수 있습니다.
ATA 부분에 의약품이 포함되어 있습니다. b 동종 알릴 아민에 대한 ATA 및 알릴붕소화의 촉매적 접근. c 현재 촉매 알릴붕소화의 과제. d 수촉매 시스템 하에서 소수성 증폭. e 다성분 유기촉매 알릴화(본 연구). Ac = 아세틸; Bn = 벤질; t-Bu = tert-부틸; Bz = 벤조일; 고양이. = 촉매; HMDS = 비스(트리메틸실릴)아미드; 나 = 메틸; Ph = 페닐.
이를 위해 Shibasaki et al. 테트라히드로푸란(THF)에서 N-벤질 케티민의 구리 촉매 알릴붕화를 보고하고 정량적 화학 수율을 달성했습니다. Kobayashi 그룹은 펜탄-THF 용매 혼합물에서 케티민의 구조적 등가물인 아실히드라존과 함께 아연-아민을 효과적인 촉매로 도입했습니다(그림 1b). 3성분 알릴붕소화 화학과 관련하여 Schaus et al. 다양한 알데히드 수용체를 사용했으며13, Zhang et al. 무수 CH2Cl2 조건에서 케톤 수용체로 isatin을 사용했습니다. 이러한 유망한 발전에도 불구하고, 현장에서 접근 가능한 케티민 전구체와 같이 미개척 케톤 기질(예: β-케토에스테르, 트리플루오로메틸 케톤 및 공액 케톤)을 포함하고 제조 확장성을 허용하는 적합한 프로토콜은 여전히 파악하기 어렵습니다. 또한, 물에 적합한 촉매(aquacatalytic) 접근법을 활용하는 화학 공정은 알려져 있지 않습니다(그림 1c).
1000) was helpful for efficient mixing and consistent outcome26. Here, the allylation of ketone led only to 22% NMR yield of undesired compound 5 (60 °C, 24 h, entry 1). A BINOL catalyst [(+)-1,1-bi(2-naphthol), (S)-form]37, which is known to be an effective catalyst for the allylboration of ketones, did not work under aqueous conditions (0% of 4a, 30% of 5: entry 2). Carboxylic acids such as benzoic acid (BzOH) or erucic acid exhibited almost no effect on the reaction (<5% of 4a, 24–32% of 5: entries 3 and 4)./p>99%). Almost no detectable side products were observed. To investigate the relative reactivity regarding the medium effect, some selected β-ketoesters were also reacted in toluene as the solvent instead of water (4a and 4c). As a result, significantly lower reactivities were obtained (43–51% yields). In some cases, a lower catalyst loading of 2 mol% and milder reaction temperature (25 °C) were also sufficient for the reaction to undergo completion. Simple alkyl-alkyl ketones (10a–10i) and alkyl-aryl ketones (14a–14i) were also smoothly converted to the corresponding desired products (11a–11i and 15a–15i, respectively) in good to excellent yields (up to 96%, Fig. 4b, c). Similar rate-deceleration effect was observed in toluene (11d, 15a, 15d–15i, 17–69%). Interestingly, in the case of conjugated ketones (16a–16c), all starting materials were smoothly converted to the desired products in moderate to good yields (17a–17c, 55–80%). No detectable 1,4-adduct or other side products were observed (Fig. 4d)./p>1000 rpm) for 48 h at 25 or 60 °C, all corresponding allylation products were quantitatively obtained (4a = 91% yield/ 1.45 g; 4b = 99% yield/ 2.20 g; 11c = 94% yield/ 2.45 g; 11a = 96% yield/ 3.09 g; 15d = 90% yield/ 1.97 g) with nearly perfect chemoselectivities, and no isolable side product was identified. In all cases, the reaction proceeded in an organic-aqueous biphasic reaction system (Fig. 6b). The synthetic utility of the obtained homoallylic amine product 15a was highlighted in Fig. 6c. The treatment of HCl (aq.) provided the salt of de-benzoylated product 24 in low yield (10% NMR yield). However, SmI2 very successfully provided N–N cleaved free-homoallylic amine 25 with quantitative yield (>99% NMR yield). For further transformation to the useful functionalized molecules, we synthesized Boc-protected amine 27 within simple two steps (Boc protection to compound 26, then N–N cleavage) from 15a. The acidic deprotection of Boc-group also can simply afford 25 in 97% yield. The conventional oxidative cleavage of compound 27 could be converted to the carboxylic acid 28, then further methylation gives the ester 29 in 64% yield (2 steps). Reaction with NBS mediated bromo-cyclization gives the compound 30 in 70% yield. Finally, the N-Boc homoallylic amine 27 was even metathesis-active that conjugated ester 31 was successfully obtained with clean reaction profile (97% yield)./p>99% deuteration at the α-carbon position. This result supports that reaction proceeded via tautomerized enamine-type intermediate I from in situ generated hydrazone. The side product 5 was not detectable. When ketone 1a or product 4a was subjected in D2O in the absence of benzhydrazide 2a and allylboronate 3a, no deuterium exchange occurred./p>99% yield and very high chemo-/site-selectivities. The synergistic action of a hydrophobic acid catalyst with a squaramide activator successfully enabled this challenging transformation to occur in a preparative-scale under water-rich biphasic conditions. Mechanistic considerations support the suitable hydrophobicity of the employed acid catalyst, which plays a crucial role in achieving such successful transformation. Although preliminary attempt was applied on the asymmetric version by employing chiral anion-binding Jacobsen-type urea61, however, still a meaningful enantioselectivity was not obtained. In-depth studies to understand more detailed water-acceleration mechanisms and further efforts toward asymmetric processes are ongoing in our laboratory./p> 1000) at 60 °C for 24 h. The resulting mixture was diluted and extracted with EtOAc/brine, and the combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel to afford corresponding allylation-reaction product (4a, 93% yield)./p> 1000) at 60 °C for 48 h. The resulting mixture was diluted and extracted with EtOAc/brine, and the combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel to afford the corresponding allylation-reaction product (4a, 1.46 g, 91% yield)./p>
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